肝癌免疫治疗效果如何?中国研究称这个蛋白或

  肝癌免疫治疗效果如何?中国研究称这个蛋白或可预测 肝胆胰肿瘤资讯2. 再添新证:DPP-4抑制剂增加2型糖尿病患者胰腺癌风险; 3. 警钟敲响:乙肝核心相关抗原水平与肝癌风险独立相关。

  中国研究:肽聚糖识别蛋白PGLYRP2或可预测肝癌免疫治疗预后来自哈尔滨工业大学生命科学与技术学院史明教授团队的研究发现,肽聚糖识别蛋白PGLYRP2在人体固有免疫中,可介导增强单核细胞对肝细胞癌(HCC)肿瘤细胞的杀伤作用,具有免疫监视作用,同时也是未来HCC免疫治疗潜在研究方向。该研究结果于近期发表在《Hepatology》。

  图1 研究发表在HepatologyHCC的发生发展与免疫抑制有关,如何缓解免疫抑制已成为提高肿瘤免疫治疗效果的有效策略。PGLYRP2是一种模式识别受体,在肝脏中特异性表达,参与调节固有免疫和免疫监视。然而,肝脏中PGLYRP2在调节肝癌免疫反应中的作用尚未明确。因此,史明教授团队的研究探讨了PGLYRP2是否能够通过调节宿主的抗肿瘤免疫反应来影响HCC的进展。研究者在TCGA数据库中获取HCC肿瘤组织及正常组织RNA序列,发现在多种模式识别受体PRR中,PGLYRP2是唯一一种具有组织特异性,在HCC样本中表达水平明显下调而在正常肝组织高表达的PRR。该结果同样在mRNA及蛋白水平得到验证。在HCC患者队列中,作者将PGLYRP2蛋白表达(IHC染色强度)分为高(++,+++)和低(-,+)表达。除肿瘤大小(p=0.008)、组织学分级(p=0.011)和肿瘤(TNM)分期(p=0.008)外,PGLYRP2高表达组和低表达组的其他临床数据差异不大。与高表达组相比,低表达组肿瘤体积显著增加(p0.001,图2D)。PGLYRP2的高表达水平患者OS显著改善(p0.001,HR:0.264,95%CI:0.144 - 0.485)(图2E)。TCGA数据同样支持该结论 (p=0.003,HR:0.582,95%CI:0.408 - 0.831)(图2F)。两组数据中HCC组织中相对较高的PGLYRP2水平均与患者预后良好有关。

  图2 PGLYRP2水平与患者预后改善相关随后研究者证实HCC中PGLYRP2的过表达显著增强了小鼠的抗肿瘤免疫应答,提高了外周血单核细胞对肝癌的免疫应答率。在机制上,DNMT3A介导的启动子高甲基化是HCC中PGLYRP2下调的主要原因。PGLYRP2通过与CCL5启动子结合促进肝癌细胞趋化因子CCL5的产生,从而增强抗肿瘤免疫。PGLYRP2在体内和体外都能提高抗肿瘤免疫反应,但其在体外并没有直接抑制癌细胞增殖或诱导肝癌细胞凋亡的功能。作者最后强调,PGLYRP2作为一种潜在的生物标志物,能够对HCC产生免疫反应,并改善患者预后,其在癌症免疫监视具有重要作用。同时在未来的研究中,可能成为免疫治疗领域中重要方向。

  再添新证:DPP-4抑制剂增加2型糖尿病患者胰腺癌风险双肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂是否增加胰腺疾病风险一直存在争议。近日,一项来自韩国的全国性调查研究显示,新发2型糖尿病患者使用DPP-4抑制剂可增加患胰腺炎及胰腺癌的风险。该研究近期由韩国首尔延世大学医学院的研究者发表在《Diabetes Care》。 DPP-4抑制剂是一种有效的基于促胰岛素的糖尿病治疗药物。 然而,由于DPP-4i的多效性,可能对胰腺外分泌产生不利影响。 在该研究中,研究者使用一项全国性的人群队列研究来调查DPP-4抑制剂是否与胰腺炎和胰腺癌相关。研究者纳入2007年至2013年接受糖尿病药物治疗的新发2型糖尿病患者(n = 33,208)。数据来自韩国国民健康保险服务健康筛查队列数据库。风险评估采用Cox比例风险模型及时间相关协变量。该研究分析了DPP-4抑制剂首次用药以来各时间段的风险。在33,208例受试者中,DPP-4抑制剂新服用者10218例,其他治疗糖尿病药物新服用者22,990例。研究结果显示,DPP-4抑制剂明显增加了胰腺炎 (aHR:1.24,95% CI 1.01-1.52,P = 0.037)和胰腺癌(aHR:1.81,95% CI:1.16-2.82,P = 0.009) 的发病风险。其中胰腺癌的发生有6个月的药物使用滞后期。胰腺炎和胰腺癌的风险在最初使用后的12个月和之后基本一致,未显示出随暴露时间延长而增加的趋势。研究者认为,DPP-4抑制剂的使用与新发2型糖尿病患者患胰腺炎和胰腺癌的风险增加有关。但该风险未显示出随暴露时间延长而增加的趋势,这也表明其出现反向因果关系的可能性,DPP-4抑制剂的长期胰腺安全性有待进一步研究。

  警钟敲响:乙肝核心相关抗原水平与肝癌风险独立相关一项来自我国台湾的回顾性分析显示,乙肝核心相关抗原(HBcAg)水平是慢性HBV感染患者肝癌的独立危险因素。来自国立台湾大学医院的两位教授Tai-Chung Tseng和Jia-Horng Kao在联合邮件中告诉路透社记者。管理具有中间病毒载量(IVL)的慢性乙型肝炎患者的最佳方法目前仍然具有争议,目前的数据表明,在IVL患者中应同时评估HBcAg,以10 KU/mL为分界值可以将该人群HCC风险分为两组。HBcAg水平10 KU/mL的IVL患者可考虑应用抗病毒治疗,以降低其HCC风险。然而,这些发现需要前瞻性研究来验证。此外,HBcAg检测还没有得到EMA或FDA的批准,仍然只是一个研究工具。Tseng和Kao教授和同事收集了台湾大学附属医院2666名成人(61%男性)的数据,这些人乙肝表面抗原呈阳性,感染乙肝病毒基因型B或C,但尚未出现肝硬化,入组年龄从28岁到60岁以上不等,平均随访时间为16年。该人群中,29.11%的患者ALT40 U/L,19.35%为HBeAg阳性,47.67% HBcAg 10 KU/mL,20.59%具有IVL (2000 - 19999 IU/mL),39.01%有高病毒载量(HBV DNA水平20000 IU/mL)。随访期间均未接受抗病毒治疗。209名患者出现HCC(发生率4.91例/1000人年)。HBcAg基线水平与HCC发生相关,多因素分析显示HBcAg水平是独立的危险因素。在IVL乙肝抗原阴性并且具有正常ALT的亚组患者中,4.89)。相比之下,HBcAg高水平患者中,IVL或高VL水平的患者HCC风险无显著差异。总体而言,IVL和HBcAg水平较低的患者发生HCC的风险较低,年发病率为0.10%。纽约大学朗格尼健康中心(NYU Langone Health)肝病学主任Ira Jacobson博士称,“近十多年来,患者血液HBV DNA水平是肝硬化和肝癌长期风险的一个主要预测指标。但我们需要不断改进我们预测结果的能力,以更好地决定哪些患者需要肝癌治疗或监测。中医疗法在这项大型队列研究中,作者将血清中的HBcAg水平与长期患肝癌的风险联系起来,发现肝癌和HBcAg高水平之间有很强的相关性。在IVL水平的患者中,长期抗病毒治疗的必要性一直存在争议,但病毒水平与癌症风险之间的密切关系始终存在,因此也成为这部分患者继续治疗的有力论据。”同时Jacobson博士指出,对低病毒水平的患者的HBcAg水平进行临床研究的确吸引了人们的注意,目前还难以广泛应用于临床。HBcAg本身目前仅作为一种研究检测手段,但毫无疑问,这项研究将进一步激起人们对HBcAg的兴趣,HBcAg不仅是一种预后标志物,而且也是治疗成功与否的标志物。 参考文献: [1]Yang, Z., et al., Tumor-Derived PGLYRP2 Predicts Survival and Antitumor Immune Responses in Hepatocellular Carcinoma. Hepatology, 2019. [2]Lee, M., et al., Nationwide Trends in Pancreatitis and Pancreatic Cancer Risk Among Patients With Newly Diagnosed Type 2 Diabetes Receiving Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors. Diabetes Care, 2019. [3]Hepatitis B Core-Related Antigen Levels Linked to Liver Cancer Risk - Medscape - Sep 06, 2019.